El cáncer de mama metastásico, también conocido como metástasis, cáncer de mama avanzado, tumores secundarios, secundarios o cáncer de mama en etapa IV, es una etapa del cáncer de mama en la que las células cancerosas se han diseminado a sitios distantes más allá de los ganglios linfáticos axilares. No hay cura para el cáncer de mama metastásico; no hay etapa después de IV. Las metástasis pueden ocurrir varios años después del cáncer de mama primario, aunque a veces se diagnostica al mismo tiempo que el cáncer de mama primario o, en raras ocasiones, antes de que se haya diagnosticado el cáncer de mama primario.
Las células de cáncer de mama metastásico difieren con frecuencia del cáncer de mama primario anterior en propiedades tales como el estado del receptor. Las células a menudo han desarrollado resistencia a varias líneas de tratamiento previo y han adquirido propiedades especiales que les permiten hacer metástasis a sitios distantes. El cáncer de mama metastásico se puede tratar, a veces durante muchos años, pero no se puede curar. Las metástasis a distancia son la causa de alrededor del 90% de las muertes por cáncer de mama. El cáncer de mama puede hacer metástasis en cualquier parte del cuerpo, pero lo hace principalmente en los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos regionales, el hígado y el cerebro, siendo el hueso el sitio más común.
El tratamiento del cáncer de mama metastásico depende de la ubicación de los tumores metastásicos e incluye cirugía, radiación, quimioterapia, terapia biológica y hormonal. Las barreras ambientales típicas en un evento metastásico incluyen componentes físicos (una membrana basal), químicos (especies reactivas de oxígeno o ROS, hipoxia y pH bajo) y biológicos (vigilancia inmunitaria, citocinas inhibidoras y péptidos reguladores de la matriz extracelular [ECM]). Las consideraciones anatómicas específicas de órganos también influyen en la metástasis; estos incluyen patrones de flujo sanguíneo desde el tumor primario y la capacidad de las células cancerosas de dirigirse a ciertos tejidos. La orientación de las células cancerosas hacia órganos específicos probablemente esté regulada por factores quimioatrayentes y moléculas de adhesión producidas por el órgano diana, junto con los receptores de la superficie celular expresados por las células tumorales.
Síntomas
Los síntomas producidos por el cáncer de mama metastásico varían según la ubicación de las metástasis. Por ejemplo: aproximadamente el 70% de todos los pacientes que viven con cáncer de mama avanzado tienen metástasis óseas.
Muy a menudo, las metástasis óseas se pueden controlar con éxito durante mucho tiempo. Se observa metástasis cerebral en el 10% de los pacientes con cáncer de mama con propiedades metastásicas. Muchas de las terapias contra el cáncer de mama (como los anticuerpos dirigidos) no logran penetrar la barrera hematoencefálica, lo que permite la recurrencia del tumor en el sistema nervioso central. Los principales pasos involucrados en la cascada metastásica de una célula cancerosa son: El potencial de una célula tumoral para hacer metástasis depende de su microambiente, o interacciones de nicho con factores locales que promueven el crecimiento, la supervivencia, la angiogénesis, la invasión y la metástasis de las células tumorales. Esto se explica por la hipótesis de la semilla y el suelo. La adhesión, la motilidad y la proteolisis localizada célula-célula y célula-ECM están mediadas principalmente por metaloproteasas de matriz (MMP).
La degradación de la matriz extracelular inicia el proceso de metástasis. La célula desarrolla estructuras llamadas invadopodios, que están altamente concentradas en varias proteasas y tienen un citoesqueleto de actina altamente dinámico. Los mecanismos de acción de las metaloproteasas en la motilidad celular implican: La mayoría de estos procesos requieren un delicado equilibrio entre las funciones de las metaloproteasas de matriz (MMP) o las metaloproteasas desintegrinas (ADAM) y los inhibidores tisulares naturales de las metaloproteasas (TIMP). La proteólisis regulada es un mecanismo importante para mantener la homeostasis. Hay una mayor expresión de los sistemas de proteasas en las células cancerosas, para dotarlas de las herramientas necesarias para degradar la matriz extracelular y liberar factores de crecimiento o receptores transmembrana. La MMP-2 aumenta en el hueso y se observan niveles elevados de MMP-1 y MMP-19 en el cerebro. Esto, a su vez, regula al alza las vías de señalización necesarias para proporcionar una mayor adhesión celular, motilidad celular, migración celular, invasión, proliferación de células cancerosas y supervivencia. Las interacciones entre la ECM y las células tumorales juegan un papel fundamental en cada uno de los eventos de la cascada metastásica. Las interacciones de las células de cáncer de mama con integrinas, fibronectina, lamininas, colágenos, hialuronano y proteoglicanos pueden contribuir al proceso metastásico. Algunas de estas proteínas se analizan aquí en relación con la metástasis del cáncer de mama. La fibronectina es una glicoproteína extracelular que puede unirse a las integrinas y otros componentes de la MEC, como el colágeno, la fibrina y los proteoglicanos de sulfato de heparán (HSPG).
Varias integrinas diferentes se unen a la fibronectina. Las interacciones fibronectina-integrina son importantes en la migración, invasión, metástasis y proliferación celular de las células tumorales mediante la señalización a través de las integrinas. La adhesión de las células tumorales mediada por integrinas a las proteínas de la MEC puede desencadenar la transducción de señales y causar una regulación positiva de la expresión génica, un aumento de la fosforilación de tirosina de la cinasa de adhesión focal y la activación y translocación nuclear de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP). La heparanasa escinde las cadenas de sulfato de heparina de los HSPG, que tienen una extensa red con varias proteínas en la superficie celular y la MEC. La estructura básica de HSPG consta de un núcleo de proteína al que se unen covalentemente varias cadenas lineales de sulfato de heparina (HS); este actúa como un ensamblaje de diferentes proteínas de la MEC, incluidas fibronectina, lamininas, colágenos intersticiales, factores de crecimiento que se unen a la heparina, quimiocinas y lipoproteínas. Los HSPG son componentes prominentes de los vasos sanguíneos. [12] a HS estabiliza los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y los factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y evita que se inactiven. Las cadenas de HS funcionan como co-receptores de baja afinidad que promueven la dimerización de los FGF, ayudan en el secuestro de los factores de crecimiento (GF) y provocan la activación de los receptores de tirosina quinasa de señalización incluso con bajas concentraciones circulantes de factores de crecimiento. La heparanasa expresada por las células cancerosas participa en la angiogénesis y la neovascularización al degradar el andamiaje de polisacáridos de la MO endotelial, liberando así factores de crecimiento angiogénicos de la MEC. La proteína tenascina C (TNC) de la MEC está regulada al alza en el cáncer de mama metastásico. TNC es una glicoproteína de matriz extracelular moduladora de la adhesión. Se expresa en gran medida en el estroma tumoral y estimula la proliferación de células tumorales. Se supone que TNC estimula la invasión a través de la regulación positiva de la expresión de MMP-1 a través de la activación de la vía MAPK.
La MMP-1 (colagenasa intersticial) escinde el colágeno tipo I, II, III, VII y X. Por lo tanto, la sobreexpresión de tenascina C puede alterar significativamente el colágeno en la MEC e influir en la migración de células tumorales en los tejidos cartilaginosos. La endoglina es una glicoproteína homodimérica unida por disulfuro de la superficie celular que se une a las integrinas y otros ligandos RGD y es un co-receptor de TGF-beta. Las células de tumor de mama metastásico cerebral expresan endoglina en grandes cantidades. Las células que sobreexpresan endoglina desarrollan un gran número de invadopodios; la endoglina se localiza en estas estructuras. La expresión de endoglina en las células tumorales contribuye a la metástasis mediante la regulación positiva de MMP-1 y MMP-19. MMP-19 escinde componentes de la lámina basal como el colágeno tipo IV, laminina 5, nidogen (entactina) y otras proteínas de la MEC como tenascina, agrecano y fibronectina. Por lo tanto, la sobreexpresión de endoglina altera el equilibrio proteolítico de las células para una mayor degradación de la matriz y un aumento de las propiedades invasivas del cáncer de mama. Los principales componentes de la matriz extracelular y los receptores de la superficie celular que ayudan en la metástasis son: la integrina αvβ3 (una molécula de adhesión a la superficie celular) es importante para la unión del tumor, la comunicación de célula a célula entre las células tumorales de mama y el medio ambiente en el hueso, los osteoclastos reabsorción ósea y angiogénesis. La adhesión mediada por integrinas entre las células cancerosas y los osteoclastos en las metástasis óseas induce la fosforilación de quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2) en los osteoclastos, lo que a su vez induce la diferenciación y la supervivencia de los osteoclastos. Las células de cáncer de mama metastásico excretan ácido lisofosfatídico (LPA) que se une a los receptores de las células tumorales, lo que induce la proliferación celular y la liberación de citoquinas (IL-6 e IL-8, potentes agentes de reabsorción ósea) y estimula la resorción ósea. Una vez que las células de cáncer de mama han abandonado el tumor primario, interactúan con el microambiente óseo y secretan factores osteolíticos capaces de formar osteoclastos y reabsorción ósea. Aparte de las células tumorales de mama, las células estromales residentes también contribuyen a la supervivencia del tumor. Los factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) están implicados en el desarrollo y la progresión del cáncer de mama metastásico. MMP-2 es la principal metaloproteasa secretada por las células de cáncer de mama o inducida en el estroma óseo adyacente; juega un papel importante en la degradación de la matriz extracelular esencial para la metástasis. Las células tumorales utilizan MMP-2 secretada por los fibroblastos de la médula ósea (BMF). La MMP-2 se almacena en una conformación inactiva en asociación con la superficie celular (o matriz extracelular) de los BMF.
La MMP-2 inactiva presente en la superficie de las BMF es desplazada por las células de cáncer de mama. Luego, las células cancerosas pueden usar la proteinasa para facilitar la invasión de tejidos, lo que requiere la degradación del tejido conectivo asociado con las membranas basales vasculares y el tejido conectivo intersticial. La MMP-2 es diferente a otras MMP ya que su actividad está modulada por metaloproteasas llamadas inhibidor tisular de metaloproteasas (TIMP) y MMP de membrana tipo 1. El cerebro es un órgano único para la metástasis, ya que las células del tumor mamario tienen pasar la barrera hematoencefálica (BBB) para formar micrometástasis. CD44 (una glicoproteína transmembrana de la superficie celular) es un receptor del ácido hialurónico, que participa en la adhesión celular al unirse a componentes específicos de la matriz extracelular. Un mecanismo propuesto para la función de CD44 es regular la adhesión de las células cancerosas circulantes en el cerebro al endotelio en el sitio secundario con la ayuda de un ligando de matriz de hialuronato o mediante sus uniones citoplasmáticas a las proteínas asociadas a la actina del merlin/ezrin. /radixina/familia de la moesina.
La sialilación de la superficie celular se ha implicado en las interacciones entre células, y la sobreexpresión de una sialiltransferasa cerebral en las células de cáncer de mama es un mecanismo que destaca el papel de la glicosilación de la superficie celular en las interacciones metastásicas específicas de órganos. La metástasis del cáncer de mama en el cerebro involucra mediadores de extravasación a través de capilares no fenestrados, complementados con potenciadores específicos del cruce de BHE y la colonización cerebral.
La hipótesis de la semilla y el suelo establece que órganos específicos albergan metástasis de un tipo de cáncer al estimular su crecimiento mejor que otros tipos de cáncer. Esta interacción es dinámica y recíproca, ya que las células cancerosas modifican el entorno que encuentran. Embolia tumoral = semilla y Órgano diana = suelo. Evaluación [editar] En la detección de metástasis óseas, la gammagrafía esquelética (escaneo óseo) es muy sensible y se recomienda como el primer estudio de imagen en individuos asintomáticos con sospecha de metástasis de cáncer de mama. Se recomienda la radiografía de rayos X si hay una captación anormal de radionúclidos en la gammagrafía ósea y para evaluar el riesgo de fracturas patológicas, y se recomienda como estudio de imagen inicial en pacientes con dolor óseo.
Se puede considerar la resonancia magnética o la combinación PET-CT para los casos de captación anormal de radionúclidos en la gammagrafía ósea, cuando la radiografía no brinda un resultado aceptablemente claro. La metástasis es un proceso de varios pasos complejo e interconectado. Cada paso del proceso es un objetivo potencial para las terapias para prevenir o reducir la metástasis. Aquellos pasos que tienen una buena ventana clínica son los mejores objetivos para la terapia. Cada evento en la metástasis está altamente regulado y requiere una activación sinérgica de diferentes proteínas ECM, factores de crecimiento, etc. Aunque el paciente ocasional con cáncer de mama metastásico se beneficia de la resección quirúrgica de una metástasis aislada y la mayoría de los pacientes reciben radioterapia (a menudo solo como paliación) durante el curso de su enfermedad, el tratamiento del carcinoma de mama metastásico generalmente implica el uso de terapia sistémica. No hay evidencia suficiente sobre los beneficios y riesgos de la cirugía de mama asociada con el tratamiento sistémico para mujeres con diagnóstico de cáncer de mama metastásico.
La quimioterapia es uno de los componentes más importantes de la terapia para el cáncer de mama metastásico. La terapia de elección se basa en tres variables;
1. la extensión, el patrón y la agresividad en la primera presentación.
2. en qué etapa de la menopausia se encuentra la paciente.
3. Qué hormona receptora tiene el tumor. La observación de metástasis proporciona información directa sobre la eficacia del tratamiento y, a menudo, se prueban secuencialmente varios agentes de quimioterapia para determinar cuál funciona. Agregar uno o más medicamentos de quimioterapia a un régimen establecido en mujeres con cáncer de mama metastásico produce una mayor reducción del tamaño del tumor en las imágenes, pero también una mayor toxicidad. La quimioterapia combinada a menudo se usa en pacientes con cáncer de mama metastásico. Las investigaciones indican que no hay diferencia en el tiempo de supervivencia general entre la quimioterapia secuencial con un solo agente y la quimioterapia combinada. La quimioterapia secuencial con un solo agente puede tener un efecto más positivo en la supervivencia sin progresión. Los taxanos son muy activos en el cáncer de mama metastásico y Abraxane está aprobado para pacientes con cáncer de mama metastásico que recayeron dentro de los seis meses de quimioterapia adyuvante o que no respondieron a la quimioterapia combinada. Esto tiene una tasa de respuesta más alta que el paclitaxel basado en solvente (15% frente a 8%). Abraxane también puede administrar una dosis de medicamento un 49% más alta que el paclitaxel a base de solventes; sin embargo, los efectos secundarios son graves e incluyen neuropatía periférica inducida por quimioterapia. En las mujeres con cáncer de mama metastásico, los regímenes de quimioterapia que contienen taxanos parecen mejorar la supervivencia y la reducción del tamaño del tumor y disminuir el tiempo hasta la progresión. Los taxanos se relacionan con un mayor riesgo de neurotoxicidad y menos náuseas y vómitos en comparación con los regímenes que no contienen taxanos.
La vinorelbina también es activa en el cáncer de mama metastásico. En febrero de 2013, se aprobó un fármaco de terapia dirigida, Kadcyla. Este conjugado de anticuerpo y fármaco se dirige únicamente a las células cancerosas. Funciona solo liberando su carga tóxica cuando es activada por una proteína que se encuentra en las células cancerosas del cáncer de mama HER2+. Tiene efectos secundarios extremadamente bajos usando este método de terapia dirigida. Se sabe que los regímenes de quimioterapia que contienen platino son efectivos para tratar una variedad de diferentes tipos de cáncer. En las mujeres con cáncer de mama metastásico que no tienen enfermedad triple negativa, hay poco o ningún beneficio de supervivencia y una toxicidad excesiva de los regímenes a base de platino. Sin embargo, en las mujeres con cáncer de mama triple negativo metastásico, puede haber un beneficio de supervivencia moderado con los regímenes a base de platino. Los antibióticos antitumorales también se utilizan en el cáncer de mama metastásico. Los antibióticos antitumorales funcionan para evitar que las células cancerosas se multipliquen al dañarlas. Un metanálisis demostró que las mujeres que tomaban antibióticos antitumorales como parte de su régimen tenían una ventaja en el tiempo hasta la progresión y la reducción del tumor, pero también aumentaban los efectos secundarios, como la cardiotoxicidad, la leucopenia y las náuseas.
Para el carcinoma de mama metastásico con receptor de estrógeno positivo, la primera línea de tratamiento suele ser el tamoxifeno u otro fármaco antiestrógeno, a menos que haya metástasis hepáticas, compromiso pulmonar significativo, enfermedad rápidamente progresiva o síntomas graves que requieran paliación inmediata. La radioterapia se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Las razones más comunes por las que un paciente con carcinoma de mama metastásico debe recibir tratamiento con radioterapia son: Algunas pacientes con cáncer de mama metastásico optan por probar terapias alternativas que afirman lograr efectos curativos similares a los enfoques médicos probados científicamente, pero que carecen de evidencia científica que los respalde. esas afirmaciones. Los enfoques que se consideran terapias alternativas cuando se aplican al tratamiento del cáncer incluyen terapias con vitaminas, tratamientos homeopáticos, dietas extremas, tratamiento quiropráctico y acupuntura. Algunos tratamientos alternativos son dañinos o incluso potencialmente mortales. La amígdala, un extracto derivado de las semillas de albaricoque, expone al paciente al cianuro. El veneno de abeja puede causar una reacción alérgica potencialmente mortal. Las restricciones dietéticas severas, como las dietas macrobióticas, pueden alterar el metabolismo del cuerpo y provocar una pérdida de peso peligrosa.
Las personas deben saber que los alimentos, las vitaminas y otros tratamientos pueden interferir con la eficacia de la cirugía, la quimioterapia o la radiación. Es esencial que los pacientes trabajen con sus médicos y discutan abiertamente los posibles efectos de cualquier tratamiento que estén considerando. Las terapias alternativas y complementarias no están reguladas por el gobierno federal y pueden carecer de controles de calidad. Si bien no hay evidencia de que los tratamientos alternativos curen el cáncer, existen tratamientos que pueden aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Cuando se integran en un plan de tratamiento médico más amplio, a veces se denominan terapias complementarias o integradoras. Por ejemplo, los pacientes pueden encontrar que la hipnosis, los masajes, la meditación, las técnicas de relajación, el tai chi o el yoga son útiles para problemas como el estrés, el dolor, las náuseas y la dificultad para dormir. El ejercicio suave y una dieta saludable pueden contribuir al bienestar general y la calidad de vida. Cierta investigación preliminar sugiere que las mujeres que se abstienen de comer durante al menos 13 horas durante la noche tienen menos probabilidades de tener una recurrencia del cáncer, posiblemente debido a las diferencias en el metabolismo de la insulina, la cetona o la glucosa. Hasta el momento, los efectos de la nutrición y el ejercicio sobre el cáncer no se comprenden bien y algunas teorías son controvertidas.
Se ha demostrado que los pacientes se enfrentan a un mayor riesgo de mortalidad si rechazan o retrasan tratamientos científicamente probados a favor de terapias alternativas. Esto también es cierto en el caso de las terapias complementarias. Un estudio comparó la supervivencia de aquellos que usaron tratamientos complementarios contra el cáncer y aquellos que usaron solo los tratamientos médicos contra el cáncer recomendados por sus médicos. Descubrieron que aquellos que usaron tratamientos
complementarios durante el tratamiento del cáncer tenían más probabilidades de rechazar algunos de los tratamientos convencionales contra el cáncer recomendados por sus médicos, lo que resultó en un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos que no usaron ningún tratamiento complementario. Las que tenían más probabilidades de elegir tratamientos complementarios eran mujeres jóvenes, ricas y bien educadas con seguro privado. La medicina complementaria puede ser bastante útil cuando se usa además de todas las terapias contra el cáncer recetadas por un médico.
Sin embargo, lo que es dañino es cuando los pacientes creen que pueden usarlo para reemplazar la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia, la terapia hormonal o la inmunoterapia, o si se usa sin el conocimiento de sus médicos oncólogos.
Tratamiento de metástasis
El cáncer de mama es actualmente un área activa de investigación. Varios medicamentos están en desarrollo o en ensayos de fase I/II. Por lo general, los nuevos medicamentos y tratamientos se prueban primero en el cáncer metastásico antes de intentar los ensayos en el cáncer primario. Otra área de investigación es encontrar tratamientos combinados que brinden mayor eficacia con menor toxicidad y efectos secundarios. Medicamentos experimentales: la programación de tratamientos farmacológicos y tratamientos combinados puede tener un impacto sustancial en la eficacia del tratamiento. Nanoterapias con nanosondas Se está estudiando la nanomedicina y hay varios desarrollos relacionados con el uso de nanosondas para atacar las células cancerosas. Algunos casos en los que se utilizan nanosondas para atacar células tumorales específicas (según el órgano al que han hecho metástasis) son: Metástasis en el sistema nervioso central.
Se informan metástasis del SNC clínicamente sintomáticas en el 10-15% de los pacientes con cáncer de mama metastásico; en grandes estudios de autopsias, se informó que hasta el 40% de las mujeres que murieron de cáncer de mama metastásico tenían al menos una metástasis cerebral. Las metástasis del SNC a menudo son vistas por los pacientes y los médicos como una complicación tardía del cáncer de mama metastásico para el cual existen pocos tratamientos efectivos. En la mayoría de los casos, la afectación del SNC se produce después de que ya se ha producido la diseminación metastásica a los huesos, el hígado y/o los pulmones; por esa razón, muchas pacientes ya tienen cáncer de mama terminal refractario cuando se les diagnostica metástasis cerebrales. El diagnóstico de metástasis cerebrales por cáncer de mama se basa principalmente en los síntomas informados por el paciente y en las neuroimágenes.
El papel de las imágenes en pacientes con sospecha de metástasis cerebrales es una muy buena modalidad para ayudar en el diagnóstico.
Los síntomas de metástasis cerebrales por cáncer de mama son: De todos los pacientes con metástasis cerebrales, aquellos con un tumor extracraneal controlado, menores de 65 años y un desempeño general favorable (estado funcional de Karnofsky ≥70) evolucionan mejor; los pacientes mayores con un estado funcional de Karnofsky por debajo de 70 tienen malos resultados. Existen tratamientos efectivos para las metástasis cerebrales del cáncer de mama, aunque se puede elegir la terapia sintomática sola para aquellos con un estado funcional deficiente. Los corticosteroides son cruciales para el tratamiento de las metástasis cerebrales de cualquier origen (incluida la mama) y son eficaces para reducir el edema peritumoral y proporcionar alivio sintomático. No se ha encontrado que la quimioterapia sea eficaz en el tratamiento de las metástasis cerebrales del cáncer de mama, debido a la incapacidad de la mayoría de los agentes quimioterapéuticos para penetrar la barrera hematoencefálica.
La radiación de todo el cerebro puede proporcionar una mediana de supervivencia de 4 a 5 meses, que puede extenderse aún más por meses con cirugía estereotáctica. Varios estudios no aleatorios han sugerido que la cirugía estereotáctica puede proporcionar un resultado casi equivalente, en comparación con la cirugía seguida de irradiación de todo el cerebro. La cirugía tiende a reducir los síntomas rápidamente y a prolongar la vida, con una mejor calidad de vida. Las metástasis múltiples (hasta tres) pueden extirparse quirúrgicamente con un riesgo similar al de una sola lesión, proporcionando beneficios similares. La radioterapia adyuvante sigue a la resección quirúrgica; Se ha demostrado que este enfoque combinado prolonga la mediana de supervivencia hasta 12 meses, según los factores mencionados anteriormente. Existe evidencia de que la cirugía puede ser útil en pacientes seleccionados con metástasis cerebrales recurrentes. La supervivencia media desde el diagnóstico de una metástasis cerebral varía entre los estudios, oscilando entre 2 y 16 meses (según la afectación del SNC, la extensión de la enfermedad metastásica extracraneal y el tratamiento aplicado). La supervivencia media a 1 año se estima en un 20%.
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